概述

• 药物含活性成分和辅料，多数药物超敏反应（DHR）由活性成分引起，辅料也可能参与
• 辅料相关DHR易被忽视，可能导致重复过敏反应
• 本立场文件旨在综述常见引起DHR的辅料，识别诊断和管理的最佳实践

方法

• 辅料定义：欧洲药品管理局（EMA）、现行药品生产质量管理规范（CGMP）和美国食品药品监督管理局（FDA）将辅料定义为药物制剂中除活性成分外的成分
• 纳入标准：基于团队经验和文献筛选，确定常见引起DHR的辅料，排除证据不足或仅引起局部反应的辅料
• 数据提取与分析：任务组成员分配特定辅料和主题，评估文章相关性，分析符合标准的文章并记录在标准化表格中
• 诊断和管理建议：基于文献搜索和团队经验，制定基于共识的诊断和管理建议以及推荐的皮肤试验（ST）程序

总体情况

• 文献搜索：PEG和明胶相关DHR病例最多，其余辅料较少
• 年龄和性别分布：不同辅料过敏模式不同
• 临床表现：多样，多数为过敏反应，罕见死亡
• 暴露与症状发作延迟：1分钟至1小时
• 对患者生活的影响：严重影响日常生活
• 触发反应的药物和途径：多种药物和途径可触发反应
• 交叉反应性：结构相似的辅料之间存在交叉反应
• 诊断方法：主要基于皮肤测试，缺乏标准化
• 体外检测和药物激发试验：部分病例有应用，缺乏标准化方案

常见引起DHR的辅料

聚乙二醇（PEG）

• 临床怀疑：除一般情况外，还应怀疑对含PEG药物、口服PEG泻药、含PEG药物且有化妆品反应史的患者过敏
• 诊断：ST是主要诊断方法，应使用纯药用级PEG，注意高风险的全身反应，必要时可进行嗜碱性粒细胞活化试验（BAT）；主要依靠皮肤测试，体外检测和药物激发试验有一定作用
• 管理：严格避免所有分子量和给药途径的PEG，仅在ST证实有交叉致敏或临床交叉反应时避免聚山梨酯和泊洛沙姆，孤立的聚山梨酯过敏患者仅需避免聚山梨酯；避免接触，必要时使用肾上腺素自动注射器
• 未满足的需求：了解引发临床反应的剂量和分子量阈值、泊洛沙姆和聚山梨酯致敏的患病率和临床相关性、孤立聚山梨酯过敏的机制和表型
• 化学结构：线性聚合物，与泊洛沙姆和聚山梨酯有相似性质
• 应用：广泛用于制药和化妆品
• 过敏情况：IgM和IgG抗体普遍，sIgE罕见，发病机制与IgE相关
• 发生率和患病率：不明，可能被低估
• 临床反应：症状多样，多数患者有多次反应

明胶

• 临床怀疑：除一般情况外，还应怀疑围手术期或重症监护中发生过敏反应、疫苗相关过敏反应、食物相关反应的患者过敏
• 诊断：所有患者应进行ST和特异性免疫球蛋白E（sIgE）测量，必要时可进行BAT；皮肤测试和sIgE检测
• 管理：有明胶和/或α-半乳糖过敏的患者应严格避免所有含明胶的肠胃外药物，仅对有口服明胶反应史的患者建议避免含明胶的食物和口服药物，对无症状α-半乳糖致敏患者应谨慎接触含明胶的肠胃外药物或疫苗；避免接触含明胶的药物、疫苗等
• 未满足的需求：了解明胶和α-半乳糖过敏的重叠程度、无症状α-半乳糖致敏患者对含明胶肠胃外药物过敏的风险
• 化学结构：多肽混合物，源于动物胶原蛋白
• 应用：用作血浆扩容剂、凝胶剂等
• 过敏情况：103例病例，多种暴露途径可触发反应

甲基纤维素

• 临床怀疑：除一般情况外，还应怀疑对含甲基纤维素的注射用长效类固醇、局部用药、含羧甲基纤维素（CMC）食物有反应的患者过敏
• 诊断：ST是推荐的主要诊断方法，必要时可进行BAT；皮肤测试，体外检测经验有限
• 管理：严格避免所有含甲基纤维素的肠胃外药物，仅对有食物相关反应史的患者建议避免含甲基纤维素的食物；避免肠胃外和局部暴露
• 未满足的需求：了解甲基纤维素之间的交叉反应性、验证非CMC甲基纤维素的ST
• 化学结构：纤维素的水溶性有机衍生物
• 应用：用作增稠剂、稳定剂等
• 过敏情况：44例CMC和1例HPMC过敏病例

聚维酮

• 临床怀疑：除一般情况外，还应怀疑对含聚维酮碘的局部抗菌溶液、任何含聚维酮药物有立即反应的患者过敏
• 诊断：ST是推荐的主要诊断方法，必要时可进行BAT；暴露史结合皮肤测试
• 管理：严格避免所有含聚维酮的药物，有交叉反应的患者应谨慎避免交联聚维酮；避免接触含聚维酮的药物
• 未满足的需求：了解聚维酮和交联聚维酮之间的交叉反应性、聚维酮食品添加剂作为潜在食物过敏原的相关性、验证聚维酮的皮内试验（IDT）和交联聚维酮的ST
• 化学结构：合成聚合物
• 应用：用于药物片剂、胶囊等
• 过敏情况：16例病例，多数为严重过敏反应

甘露醇

• 临床怀疑：除一般情况外，还应怀疑对含甘露醇的口服或静脉药物、含甘露醇食物有反应的患者过敏
• 诊断：ST是推荐的主要诊断方法，应包括用纯甘露醇进行SPT和IDT；皮肤测试
• 管理：严格避免所有含甘露醇的药物；避免接触含甘露醇的药物和食物
• 未满足的需求：无明确提及
• 化学结构：多元醇或糖醇
• 应用：用作稀释剂、甜味剂等
• 过敏情况：4例IgE介导的过敏病例

其他辅料

• 包括苯甲醇、EDTA、间甲酚和（甲基）对羟基苯甲酸酯等
• 证据质量不足，难以确定因果关系和制定具体建议

全身性辅料的延迟超敏反应

• 诊断：依靠皮肤测试和激发试验，体外检测未经验证
• 涉及的辅料：亚硫酸盐、苯甲醇、CMC、对羟基苯甲酸酯和间甲酚等

基于共识的诊断和管理建议

一般建议

• 临床怀疑：审查可疑药物专论，怀疑辅料过敏的情况
• 诊断：皮肤测试是主要诊断方法，体外检测和药物激发试验可辅助
• 管理：避免接触含辅料的药物，提供过敏警告卡，指导患者识别辅料
• 未满足的需求：开展前瞻性多中心研究，提高辅料获取，了解自然演变和作用，规范命名和标签

皮肤测试建议

• 建议的试剂和浓度：不同辅料有不同的建议
• 注意事项：避免全身反应，逐步进行测试

临床考虑

食物源性辅料风险

• 部分辅料与速发型超敏反应有关，如明胶、胭脂红、甘露醇、羧甲基纤维素
• 对花生或大豆过敏者避免含其油的药物证据不明确
• 部分辅料致敏性既往担忧被否定，如乳糖、鸡蛋、大豆油、卵磷脂
• 玉米淀粉作为辅料致过敏证据不足

COVID - 19疫苗反应与辅料过敏

• 目前mRNA和载体疫苗分别用PEG 2000和PS80作辅料
• 早期有过敏反应报告，曾禁种过敏人群，后发病率估算调整
• 高估或因报告偏差和未识别过敏反应模仿物
• 多数首剂反应者可安全再接种，PEG过敏证据罕见
• 现有证据不支持PEG/PS80过敏为疫苗过敏主因
• PEG过敏者疫苗耐受性有多种表现途径，但不能完全排除过敏风险

总结

• 辅料超敏反应未被充分认识但有临床意义
• 明确多种致速发型和迟发型反应的关键辅料
• 多药、多途径或原因不明DHR应考虑辅料过敏
• 病史和审查产品说明书对识别和预防重要
• 诊断主要用皮肤试验，缺标准化协议和诊断算法
• 交叉反应、命名和标签问题增加诊断复杂性
• 未来需提高认识、规范命名等保障患者安全